Saphris (Asenapine) Käyttää, annostus, sivuvaikutukset

Saphris (Asenapine) täydelliset reseptiä koskevat tiedot

Tuotemerkki: Saphris®
Yleinen nimi: asenapiini

Saphris (asenapiini) on psykoosilääke, jota käytetään kaksisuuntainen mielialahäiriö ja skitsofrenia. Saphrisin käyttö, annostus, sivuvaikutukset.

Sisällys:

Käyttöaiheet ja käyttö
Annostelu ja hallinnointi
Annosmuodot ja vahvuudet
Vasta
Varoitukset ja varotoimet
Haitalliset reaktiot
Lääkkeiden yhteisvaikutukset
Käyttö tietyissä populaatioissa
Huumeiden väärinkäyttö ja riippuvuus
yliannos
Kuvaus
Kliininen farmakologia
Ei-kliininen toksikologia
Kliiniset tutkimukset
Kuinka toimitetaan
Potilasneuvonta

Asenapine (Saphris) -potilastiedot (selkeästi englanniksi)

Varoitus: Lisääntynyt kuolleisuus ikääntyneillä potilailla, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi

Vanhoilla potilailla, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi ja joita hoidetaan antipsykoottisilla lääkkeillä, on lisääntynyt kuoleman riski. Analyysit 17 plasebokontrolloidusta tutkimuksesta (modaalin kesto 10 viikkoa), pääasiassa potilailla, jotka käyttävät atyyppistä antipsykoottista lääkettä lääkkeillä, paljasti huumehoitoa saaneiden potilaiden kuolemanriskin 1,6 - 1,7-kertaiseksi plasebohoitoa saaneiden potilaiden kanssa potilaita. Tyypillisen 10 viikon kontrolloidun tutkimuksen aikana huumeilla hoidettujen potilaiden kuolleisuus oli noin 4,5%, kun taas lumelääkeryhmässä noin 2,6%. Vaikka kuoleman syyt olivat erilaisia, suurin osa kuolemista näytti olevan luonteeltaan joko sydän- ja verisuonitauteja (esim. Sydämen vajaatoiminta, äkillinen kuolema) tai tarttuvia (esim. Keuhkokuume). Havainnollisten tutkimusten mukaan epätyypillisten psykoosilääkkeiden tapaan hoitaminen tavanomaisilla psykoosilääkkeillä voi lisätä kuolleisuutta. Ei ole selvää, missä määrin havaintokokeissa havaittujen lisääntyneen kuolleisuuden voidaan katsoa johtuvan psykoosilääkkeistä toisin kuin joidenkin potilaiden ominaisuuksien kanssa. SAPHRIS® (asenapiini) ei ole hyväksytty dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon [katso

Varoitukset ja varotoimet (5.1)].

---

---

1 käyttöaiheet ja käyttö

1.1 skitsofrenia

SAPHRIS on tarkoitettu skitsofrenian akuuttiin hoitoon aikuisilla [ks Kliiniset tutkimukset (14,1)] i. Lääkärin, joka päättää käyttää SAPHRISiä pitkään skitsofreniassa, tulee määräajoin arvioida uudelleen lääkkeen pitkäaikaiset riskit ja hyödyt yksittäiselle potilaalle [ks. Annostelu ja hallinnointi (2.1)].

1.2 Kaksisuuntainen mielialahäiriö

SAPHRIS on tarkoitettu aikuisten I-tyypin kaksisuuntaisen mielialahäiriön aiheuttamien maanisten tai sekoitettujen jaksojen akuuttiin hoitoon psykoottisin piirtein tai ilman niitä [ks. Kliiniset tutkimukset (14.2)]. Jos SAPHRISiä käytetään pitkään bipolaarisessa häiriössä, lääkärin tulee määräajoin arvioida uudelleen lääkkeen pitkäaikaiset riskit ja hyödyt potilaalle [ks. Annostelu ja hallinnointi (2.2)].

ylin

2 Annostus ja antaminen

2.1 skitsofrenia

Tavallinen annos akuutille hoidolle aikuisilla: SAPHRIS: n suositeltu aloitus- ja tavoiteannos on 5 mg kahdesti päivässä. Kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ehdotettu lisäetua suuremmalla annoksella, mutta tietyt haittavaikutukset kasvoivat selvästi. Yli 10 mg: n kahdesti päivässä annosten turvallisuutta ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa.

Ylläpitohoito: Vaikka skitsofreniapotilaan kysymykseen vastaamiseksi ei ole käytettävissä todisteita tulisi pysyä SAPHRIS-hoidossa, yleensä suositellaan, että hoitovastepotilaita jatketaan akuutin yli vastaus.

2.2 Kaksisuuntainen mielialahäiriö

Tavallinen annos akuutille hoidolle aikuisilla: SAPHRIS: n suositeltu aloitusannos ja annos, jota ylläpitää 90% tutkituista potilaista, on 10 mg kahdesti päivässä. Annosta voidaan vähentää 5 mg: aan kahdesti päivässä, jos haittavaikutuksia esiintyy.

Kontrolloiduissa tutkimuksissa SAPHRIS-aloitusannos oli 10 mg kahdesti päivässä. Kokeiden toisena ja sitä seuraavina päivinä annosta voitiin alentaa 5 mg: aan kahdesti päivässä, siedettävyyden perusteella, mutta alle 10%: lla potilaista annos pienennettiin. Yli 10 mg: n kahdesti päivässä annosten turvallisuutta ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa.

Ylläpitohoito: Vaikka kaksisuuntaisen kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilaan pitäisi vastata kysymykseen, vaikka ei ole käytettävissä todisteita SAPHRIS-hoidon jatkamisen vuoksi on yleensä suositeltavaa jatkaa vastepotilaita akuutin yli vastaus.

2.3 Hallintaohjeet

SAPHRIS on kielen alla oleva tabletti. Optimaalisen imeytymisen varmistamiseksi potilaita tulee neuvoa asettamaan tabletti kielen alle ja antamaan sen liukenemaan kokonaan. Tabletti liukenee sylkeen muutamassa sekunnissa. SAPHRIS: n kielen alla olevia tabletteja ei saa murskata, pureskella tai niellä [ks Kliininen farmakologia (12.3)]. Potilaita tulisi neuvoa olemaan syömättä tai juomatta 10 minuutin ajan annon jälkeen [ks Kliininen farmakologia (12.3) ja Potilasneuvonta (17.1)].

2.4 Annostus erityisryhmissä

Maksan vajaatoiminnasta kärsivissä tutkimuksissa, joissa potilaita hoidettiin yhdellä 5 mg SAPHRIS-annoksella, havaittiin lisääntyneen asenapiinialtistukset (verrattuna potilaisiin, joilla on normaali maksan toiminta), jotka korreloivat maksan asteen kanssa vajaatoiminta. Vaikka tulokset osoittivat, että annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh A) tai kohtalainen (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta, nousi 7-kertainen (keskimäärin) asenapiinipitoisuuksina henkilöillä, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C), verrattuna pitoisuuksiin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta. Siksi SAPHRIS-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta [ks Käyttö erityisryhmissä (8.7)]. Annosta ei tarvitse muuttaa rutiininomaisesti iän, sukupuolen, rodun tai munuaisten vajaatoiminnan tilan perusteella Käyttö tietyissä populaatioissa (8.4, 8.5, 8.6) ja Kliininen farmakologia (12.3)].

2.5 Siirtyminen muista antipsykoottisista lääkkeistä

Ei ole systemaattisesti kerättyjä tietoja nimenomaan vaihtoon osallistuville skitsofrenian tai bipolaarinen mania muista antipsykoottisista lääkkeistä SAPHRIS: ään tai jotka koskevat samanaikaista antamista muiden SAPHRIS: n kanssa psykoosilääkkeet. Vaikka aiemman antipsykoottisen hoidon välitön keskeyttäminen voi olla hyväksyttävää joillekin skitsofreniapotilaille, asteittainen keskeyttäminen voi olla sopivin toisille. Kaikissa tapauksissa antipsykoottisen lääkityksen päällekkäisyyden tulee minimoida.

ylin

3 annosmuodot ja vahvuudet

• SAPHRIS 5 mg -tabletit ovat pyöreitä, valkoisia tai luonnonvalkoisia kielen alla olevia tabletteja, joiden toisella puolella on "5".
• SAPHRIS 10 mg -tabletit ovat pyöreitä, valkoisia tai luonnonvalkoisia kielen alla olevia tabletteja, joiden toisella puolella on "10".

4 Vasta-aiheet

Ei mitään

ylin

5 Varoitukset ja varotoimet

5.1 Lisääntynyt kuolleisuus ikääntyneillä potilailla, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi

Vanhoilla potilailla, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi ja joita hoidetaan antipsykoottisilla lääkkeillä, on lisääntynyt kuoleman riski. SAPHRISiä ei ole hyväksytty dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon [ks Varoitus ruudussa].

5.2 Serebrovaskulaariset haittatapahtumat, mukaan lukien aivohalvaus, iäkkäillä potilailla, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi

Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa käytettiin risperidonia, aripipratsolia ja olantsapiinia iäkkäillä dementiaa sairastavilla potilailla, esiintyi enemmän aivoverenkierron haittavaikutukset (aivo-verisuonitapaturmat ja ohimenevät iskeemiset iskut) mukaan lukien kuolemantapaukset verrattuna lumelääkkeeseen aiheista. SAPHRIS-lääkitystä ei ole hyväksytty dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon [katso myös Varoitus ruudussa ja Varoitukset ja varotoimet (5.1)].

5.3 Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä

Mahdollisesti fataalin oirekompleksin, jota joskus kutsutaan pahanlaatuiseksi neuroleptiseksi oireyhtymäksi (NMS), on raportoitu antipsykoottisten lääkkeiden, mukaan lukien SAPHRIS, antamisen yhteydessä. NMS: n kliinisiä oireita ovat hyperpyreksia, lihasjäykkyys, muuttunut henkinen tila ja todisteet siitä autonominen epävakaus (epäsäännöllinen pulssi tai verenpaine, takykardia, diaforeesi ja sydän rytmihäiriöt). Muita merkkejä voivat olla kohonnut kreatiinifosfokinaasi, myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta.

Tämän oireyhtymän diagnosointi on monimutkaista. On tärkeää sulkea pois tapaukset, joissa kliiniseen esitykseen sisältyy sekä vakava sairaus (esim. keuhkokuume, systeeminen infektio) ja hoitamattomat tai riittämättömästi hoidetut ekstrapyramidaaliset oireet ja oireet (EPS). Muita tärkeitä näkökohtia differentiaalidiagnostiikassa ovat keskeinen antikolinerginen toksisuus, lämpöhalvaus, lääkekuume ja primaarinen keskushermostopatologia.

NMS-hoidon tulisi sisältää: 1) antipsykoottisten lääkkeiden ja muiden lääkkeiden, jotka eivät ole välttämättömiä samanaikaisessa terapiassa, lopettaminen välittömästi; 2) intensiivinen oireenmukainen hoito ja lääketieteellinen seuranta; ja 3) sellaisten samanaikaisten vakavien lääketieteellisten ongelmien hoito, joille on saatavana erityishoitoa. NMS: n spesifisistä farmakologisista hoitojärjestelmistä ei ole yleistä sopimusta.

Jos potilas tarvitsee antipsykoottista lääkehoitoa NMS: stä toipumisen jälkeen, lääkehoidon mahdollista aloittamista uudelleen on harkittava huolellisesti. Potilasta on seurattava huolellisesti, koska NMS: n uusiutumista on ilmoitettu.

5.4 Tardiivi dyskinesia

Antipsykoottisilla lääkkeillä hoidetuilla potilailla voi kehittyä oireyhtymä mahdollisesti peruuttamattomista, tahattomista, dyskineettisistä liikkeistä. Vaikka oireyhtymä esiintyy eniten ikääntyneillä, etenkin vanhuksilla, on mahdotonta luottaa kun yleisyys arvioidaan ennustamaan antipsykoottisen hoidon alkaessa, mitkä potilaat todennäköisesti kehittävät oireyhtymä. Ei tunneta, onko antipsykoottisilla lääkevalmisteilla eroja potentiaalisesti aiheuttaa tardiivista dyskinesiaa (TD).

TD: n kehittymisriskin ja sen todennäköisyyden palautumattomuuden uskotaan kasvavan, kun hoidon kesto ja potilaalle annettavien antipsykoottisten lääkkeiden kokonais kumulatiivinen annos lisääntyä. Oireyhtymä voi kuitenkin kehittyä, vaikkakin paljon harvemmin, suhteellisen lyhyiden hoitojaksojen jälkeen pienillä annoksilla.

Vakiintuneille TD-tapauksille ei ole tunnettua hoitoa, vaikka oireyhtymä voi kestää osittain tai kokonaan, jos antipsykoottinen hoito lopetetaan. Itse antipsykoottinen hoito voi kuitenkin itse tukahduttaa (tai tukahduttaa osittain) oireyhtymän merkit ja oireet ja siten mahdollisesti peittää taustalla olevan prosessin. Oireenmukaisen tukahduttamisen vaikutusta oireyhtymän pitkäaikaiseen kulkuun ei tunneta.

Nämä näkökohdat huomioon ottaen SAPHRIS tulisi määrätä tavalla, joka todennäköisesti minimoi TD: n esiintymisen. Krooninen antipsykoottinen hoito tulisi yleensä varata potilaille, jotka kärsivät kroonisesta sairaudesta, jonka (1) tiedetään reagoivan antipsykoottiset lääkkeet ja (2) joille ei ole saatavana vaihtoehtoisia, yhtä tehokkaita, mutta mahdollisesti vähemmän haitallisia hoitoja, tai sopiva. Potilaille, jotka tarvitsevat kroonista hoitoa, on haettava pienin annos ja lyhyin hoidon kesto, joka tuottaa tyydyttävän kliinisen vasteen. Hoidon jatkamisen tarve on arvioitava uudelleen määräajoin.

Jos SAPHRIS-potilaalla ilmenee TD-oireita ja -oireita, lääkityksen lopettamista tulee harkita. Jotkut potilaat saattavat kuitenkin tarvita SAPHRIS-hoitoa oireyhtymästä huolimatta.

5.5 Hyperglykemia ja diabetes Mellitus

Hyperglykemiaa, joissakin tapauksissa äärimmäistä ja joka liittyy ketoasidoosiin tai hyperosmolaariseen koomaan tai kuolemaan, on raportoitu epätyypillisillä antipsykoottisilla lääkkeillä hoidetuilla potilailla. SAPHRIS-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa minkä tahansa glukoosimetaboliaan liittyvien haittavaikutusten esiintyminen oli vähemmän kuin 1% sekä SAPHRIS- että lumelääkeryhmässä. Epätyypillisen antipsykoottisen käytön ja glukoosihäiriöiden välisen suhteen arviointi on monimutkainen mahdollisuudesta lisätä diabeteksen taustan riski skitsofreniapotilailla ja yleistyvä diabetes mellituksen esiintyvyys väestö. Kun nämä neuvottelijat otetaan huomioon, epätyypillisen antipsykoottisen käytön ja hyperglykemiaan liittyvien haittavaikutusten välistä suhdetta ei ymmärretä täysin. Epidemiologiset tutkimukset, joihin ei sisältynyt SAPHRISiä, viittaavat kuitenkin lisääntyneeseen hoitoon liittyvien riskien riskiin hyperglykemiaan liittyvät haittavaikutukset potilailla, joita hoidetaan näihin sisältyvillä epätyypillisillä antipsykoottisilla lääkkeillä opinnot.

Potilaita, joilla on todettu diabetes mellitusdiagnoosi ja jotka ovat aloittaneet epätyypillisillä antipsykoottisilla lääkkeillä, on seurattava säännöllisesti glukoosipitoisuuden huonontumisen varalta. Potilaat, joilla on diabetes mellituksen riskitekijöitä (esim. Lihavuus, diabeteksen perheen historia) ja jotka aloittavat hoidon epätyypillisten psykoosilääkkeiden tulee olla paastoverensokeritutkimuksia hoidon alussa ja määräajoin hoidon aikana hoitoa. Kaikkia epätyypillisillä psykoosilääkkeillä hoidettuja potilaita on tarkkailtava hyperglykemian oireiden mukaan lukien polydipsia, polyuria, polyphagia ja heikkous. Potilaiden, joilla ilmenee hyperglykemian oireita epätyypillisillä antipsykoottisilla lääkkeillä, tulee suorittaa paastoverensokeritestit. Joissakin tapauksissa hyperglykemia on lakannut, kun epätyypillinen antipsykootti lopetettiin; jotkut potilaat kuitenkin vaativat antidiabeettisen hoidon jatkamista antipsykoottisen lääkityksen lopettamisesta huolimatta.

5.6 Painonnousu

Lyhytaikaisessa skitsofreniaa ja bipolaarista maniaa koskevissa tutkimuksissa keskimääräisessä painonnousussa oli eroja SAPHRIS- ja lumelääkehoitoa saaneiden potilaiden välillä. Lyhytaikaisissa, plasebokontrolloiduissa skitsofreniakokeissa keskimääräinen painonnousu oli 1,1 kg SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 0,1 kg lumelääkehoitoa saaneilla potilailla. Niiden potilaiden osuus, joiden painonnousu â ¥% 7% (loppupisteessä) oli 4,9% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla, verrattuna 2%: lla plaseboa saaneilla potilailla. Lyhytaikaisissa, plasebokontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa SAPHRIS-hoitoa saaneiden potilaiden keskimääräinen painonnousu oli 1,3 kg, kun taas lumelääkehoitoa saaneiden 0,2 kg. Niiden potilaiden osuus, joiden ruumiinpaino kasvoi â ‰% 7% (loppupisteessä), oli 5,8% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 0,5% plaseboa saaneilla potilailla.

52-viikkoisessa, kaksoissokkotutkimuksessa, vertailemassa kontrolloidussa tutkimuksessa skitsofreniaa tai skitsoafektiivista häiriötä sairastavilla potilailla keskimääräinen painonnousu lähtötasosta oli 0,9 kg. Niiden potilaiden osuus, joiden ruumiinpaino nousi ¥% 7% (loppupisteessä), oli 14,7%. Taulukossa 1 esitetään keskimääräinen painonmuutos lähtötasosta ja potilaiden osuus, joiden painonnousu on â ¥ 7% luokiteltuina painoindeksiksi (BMI) lähtötasolla:

TAULUKKO 1: Painonvaihtotulokset, luokitellut BMI: n mukaan lähtötasona: Vertailupohjainen 52 viikon tutkimus skitsofreniassa.

BMI <23 SAPHRIS N = 295	BMI 23 - â ‰ ¤ 27 SAPHRIS N = 290	BMI> 27 SAPHRIS N = 302
Keskimääräinen muutos Perustaso (kg)	1.7	1	0
%, kun nousu on 7% paino	22%	13%	9%

5.7 Ortostaattinen hypotensio, pyörtyminen ja muut hemodynaamiset vaikutukset

SAPHRIS voi aiheuttaa ortostaattista hypotensiota ja pyörtymistä joillakin potilailla, etenkin hoidon varhaisessa vaiheessa, sen its ± 1 -adrenergisen antagonistiaktiivisuuden vuoksi. Lyhytaikaisessa skitsofreniaa koskevissa tutkimuksissa pyörtymistä ilmoitettiin 0,2%: lla (1/572) potilaista, joita hoidettiin terapeuttiset annokset (5 mg tai 10 mg kahdesti päivässä) SAPHRIS: ää, verrattuna 0,3%: iin (1/378) potilaista plasebo. Lyhytaikaisessa bipolaarisessa maniassa tehdyssä tutkimuksessa pyörtymistä ilmoitettiin 0,3%: lla (1/379) potilaista terapeuttiset annokset (5 mg tai 10 mg kahdesti päivässä) SAPHRIS-hoitoa, verrattuna 0%: iin (0/203) plasebo. SAPHRIS-kliinisten tutkimusten aikana, mukaan lukien pitkäaikaiset tutkimukset ilman vertailua plaseboon, pyörtymistä ilmoitettiin 0,6%: lla (11/1953) SAPHRIS-hoitoa saaneista potilaista.

Neljällä kliinisen farmakologisen tutkimuksen vapaaehtoisella, jota hoidettiin joko laskimonsisäisesti, suun kautta tai kielen alla olevalla SAPHRIS: llä, ilmeni hypotensiota, bradykardiaa ja sinustautoja. Nämä hävisivät spontaanisti 3 tapauksessa, mutta neljäs koehenkilö sai ulkoisen sydämen hieronnan. Tämän hypotension, bradykardian ja sinus tauon sekvenssin riski saattaa olla suurempi ei-psykiatrisissa potilaisiin verrattuna psykiatrisiin potilaisiin, jotka ovat mahdollisesti paremmin sopeutuneet tiettyihin psykotrooppisten vaikutusten vaikutuksiin huumeita.

Potilaita tulee neuvoa muista kuin farmaseuttisista toimenpiteistä, jotka auttavat vähentämään ortostaattisen hypotension esiintymistä (esimerkiksi istuu sängyn reunalla useita minuutteja ennen kuin yrittää seistä aamulla ja nousee hitaasti istuvalta asento). SAPHRISiä tulee käyttää varoen (1) potilaalla, jolla on tunnettu sydän- ja verisuonisairaus (aiemmin sydäninfarkti tai iskeeminen sydänsairaus, sydämen vajaatoiminta tai johtavuus) poikkeavuudet), aivoverisuonisairaudet tai tilat, jotka altistavat potilaita hypotensioon (dehydraatio, hypovolemia ja verenpainelääkkeiden hoito) lääkkeet); ja (2) vanhuksilla. SAPHRISiä tulee käyttää varoen hoidettaessa potilaita, jotka saavat hoitoa muilla lääkkeillä, jotka voivat aiheuttaa hypotensiota, bradykardiaa, hengityselinten tai keskushermoston masennusta [ks. Lääkehoito (7)]. Kaikkien tällaisten potilaiden tulee harkita ortostaattisten elintoimintojen seurantaa ja annoksen pienentämistä, jos hypotensiota ilmenee.

5.8 Leukopenia, neutropenia ja agranulosytoosi

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille saattamisen jälkeisissä kokemuksissa leukopenian / neutropenian tapahtumia on ilmoitettu liittyvän ajallisesti antipsykoottisiin lääkkeisiin, mukaan lukien SAPHRIS. Agranulosytoosia (mukaan lukien tappavat tapaukset) on ilmoitettu muiden luokan aineiden kanssa.

Mahdollisia leukopenian / neutropenian riskitekijöitä ovat esiintynyt alhainen valkosolujen määrä (WBC) ja aiemmat lääkkeiden aiheuttamat leukopeniat / neutropeniat. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut alhainen WBC-arvo tai joilla on aiemmin ollut lääkkeiden aiheuttamaa leukopeniaa / neutropeniaa, täydellistä verenkuvaa (CBC) tulee seurata usein hoidon ensimmäisten kuukausien aikana ja SAPHRIS-hoito tulisi lopettaa, kun ensimmäinen merkki WBC: n laskusta puuttuu muilta syy-tekijät.

Neutropeniaa sairastavia potilaita on seurattava huolellisesti kuumetta tai muita oireita tai infektion oireita varten ja hoidettava heti, jos tällaisia ​​oireita tai oireita ilmenee. Potilaiden, joilla on vaikea neutropenia (absoluuttinen neutrofiilimäärä <1000 / mm3), tulisi lopettaa SAPHRIS-hoito ja seurata WBC: tä toipumiseen saakka.

5.9 QT-ajan pidentäminen

SAPHRIS: n vaikutuksia QT / QTc-intervalliin arvioitiin erillisessä QT-tutkimuksessa. Tämä tutkimus sisälsi SAPHRIS-annoksia 5 mg, 10 mg, 15 mg ja 20 mg kahdesti päivässä ja lumelääkettä, ja se suoritettiin 151 kliinisesti vakaat skitsofreniaa sairastavat potilaat, joilla suoritettiin elektrokardiografisia arviointeja koko annosteluvälin ajan lähtötasolla ja tasaisena osavaltio. Näillä annoksilla SAPHRIS liittyi QTc-ajanjakson nousuun välillä 2 - 5 ms verrattuna lumelääkkeeseen. Yhdelläkään SAPHRIS-hoitoa saaneella potilaalla ei havaittu QTc-arvon nousua 60 ms: n verran lähtötason mittauksista, eikä yksikään potilas kokenut QTc: n arvoa - 500 ms.

Elektrokardiogrammi (EKG) -mittaukset tehtiin eri ajankohtina SAPHRIS-kliinisen tutkimusohjelman aikana (5 mg tai 10 mg kahdesti päivässä). Näiden lyhytaikaisten tutkimusten yhteydessä lähtötilanteen jälkeistä QT-ajan pidentymistä, joka ylitti 500 ms, ilmoitettiin vertailukelpoisella nopeudella SAPHRIS: llä ja lumelääkkeellä. Torsade de Pointesista tai muista haittavaikutuksista, jotka liittyvät viivästyneeseen kammion repolarisaatioon, ei ole ilmoitettu.

SAPHRIS: n käyttöä tulisi välttää yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QTc: tä, mukaan lukien luokan 1A rytmihäiriölääkkeet (esim. Kinidiini, prokainamidi) tai luokan 3 rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli), psykoosilääkkeet (esim. tsiprasidoni, klooripromatsiini, tioridatsiini) ja antibiootit (esim. gatifloksasiini, moksifloksasiini). SAPHRISiä tulisi välttää myös potilailla, joilla on ollut sydämen rytmihäiriöitä, ja muissa olosuhteissa, jotka voivat lisätä torsade de pointes -tapahtuman esiintyminen ja / tai äkillinen kuolema QTc-ajan pidentävien lääkkeiden käytön yhteydessä, mukaan lukien bradykardia; hypokalemia tai hypomagnesemia; ja QT-ajan synnynnäinen pidentyminen.

5.10 Hyperprolaktinemia

Kuten muutkin dopamiini D2 -reseptoreja antagonisoivat lääkkeet, SAPHRIS voi nostaa prolaktiinitasoja ja kohotus voi jatkua kroonisen annon aikana. Hyperprolaktinemia voi tukahduttaa hypotalamuksen GnRH: n, mikä johtaa aivolisäkkeen gonadotropiinin erityksen vähentymiseen. Tämä puolestaan ​​voi estää lisääntymistoimintoa heikentämällä nuottien steroidogeneesiä sekä naisilla että miehillä. Galaktorrreaa, amenorreaa, gynekomastiaa ja impotenssia on ilmoitettu potilailla, jotka saavat prolaktiinipitoisuutta lisääviä yhdisteitä. Hypogonadismiin liittyvä pitkäaikainen hyperprolaktinemia voi vähentää luutiheyttä sekä naisilla että miehillä. SAPHRIS-kliinisissä tutkimuksissa epänormaaliin prolaktiinitasoihin liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys oli 0,4% vs. plaseboon 0% [ks. Haitalliset reaktiot (6.2)].

Kudosviljelykokeet osoittavat, että noin kolmasosa ihmisen rintasyövistä on prolaktiiniriippuvaisia ​​in vitro, a Mahdollisesti tärkeä tekijä, jos näiden lääkkeiden määräämistä harkitaan potilaalla, jolla on aiemmin havaittu rinta syöpä. Tähän päivään mennessä tehdyt kliiniset tutkimukset tai epidemiologiset tutkimukset eivät ole osoittaneet yhteyttä kroonisiin tämän lääkeryhmän antaminen ja kasvaimen kehittyminen ihmisille, mutta käytettävissä oleva näyttö on liian rajallinen ollakseen ratkaisevia.

5.11 Kohtaukset

Kohtauksia ilmoitettiin 0%: lla ja 0,3%: lla (0/572, 1/379) potilaista, joita hoidettiin SAPHRIS-annoksilla 5 mg ja 10 mg kahdesti päivässä, vastaavasti verrattuna 0%: iin (0/503, 0/203) lumelääkkeellä hoidetuista potilaista lyhytaikaisessa skitsofreniassa ja bipolaarisessa maniassa tehdyissä tutkimuksissa, vastaavasti. SAPHRIS-kliinisten tutkimusten aikana, mukaan lukien pitkäaikaiset tutkimukset ilman vertailua plaseboon, kouristuskohtauksia ilmoitettiin 0,3%: lla (5/1953) SAPHRIS-hoitoa saaneista potilaista. Kuten muidenkin psykoosilääkkeiden kanssa, myös SAPHRISiä tulee käyttää varoen potilaille, joilla on aiemmin ollut kouristukset tai olosuhteet, jotka mahdollisesti alentavat kouristuskynnystä, esim. Alzheimerin dementia. Kohteet, jotka alentavat kouristuskynnystä, voivat olla yleisempiä 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

5.12 Kognitiivisen ja motorisen heikentymisen potentiaali

Uneliaisuutta ilmoitettiin SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla. Se oli yleensä ohimenevää, ja esiintyvyys oli suurin ensimmäisen hoitoviikon aikana. Lyhytaikaisissa, kiinteäannoksisissa, plasebokontrolloiduissa skitsofreniaa koskevissa tutkimuksissa uneliaisuutta ilmoitettiin 15%: lla (41/274) potilaista SAPHRIS 5 mg kahdesti päivässä ja 13% (26/208) potilaista, jotka saivat SAPHRIS 10 mg kahdesti päivässä, verrattuna 7% (26/378) lumelääkkeeseen potilaita. Lyhytaikaisissa lumelääkekontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa terapeuttisilla annoksilla (5-10 mg kahdesti päivässä) uneliaisuutta ilmoitettiin 24%: lla (90/379) SAPHRIS-hoitoa saaneista potilaista ja 6% (13/203) plaseboa saaneista potilaista potilaita. SAPHRIS-kliinisten tutkimusten aikana, mukaan lukien pitkäaikaiset tutkimukset ilman vertailua plaseboon, uneliaisuutta ilmoitettiin 18%: lla (358/1953) SAPHRIS-hoitoa saaneista potilaista. Uneliaisuus (mukaan lukien sedaatio) johti lopettamiseen 0,6%: lla (12/1953) potilaista lyhytaikaisissa, plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa.

Potilaita tulee varoittaa harjoittamasta mielenterveyttä vaativia toimia, kuten vaarallisia koneita tai moottoriajoneuvoa käyttäviä, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, että SAPHRIS-hoito ei vaikuta niihin haitallisesti.

5.13 Kehon lämpötilan säätö

Psykoosilääkkeille on annettu häiriöitä kehon kyvyssä alentaa kehon lämpötilaa. Lyhytaikaisissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa sekä skitsofreniaa että akuuttia bipolaarista häiriötä varten ruumiinlämpötilan nousuun viittaavien haittavaikutusten esiintyvyys oli alhainen (¤ 1%) ja verrattavissa plasebo. SAPHRIS-kliinisten tutkimusten aikana, mukaan lukien pitkäaikaiset tutkimukset ilman vertailua plaseboon, kehon lämpötilan nousulle viittaavien haittavaikutusten esiintyvyys (pyreksia ja kuumat olosuhteet) oli ≤ 1%. Asianmukaista hoitoa suositellaan, kun määrätään SAPHRIS-hoitoa potilaille, jotka kärsivät olosuhteista, jotka voivat vaikuttaa ydinkehon nousuun. lämpötila, esimerkiksi harjoittamalla raskaasti, altistuminen äärimmäiselle kuumuudelle, samanaikaisen lääkityksen ottaminen antikolinergisen vaikutuksen kanssa tai nestehukka.

5.14 Itsemurha

Itsemurhayrityksen mahdollisuus liittyy luonnostaan ​​psykoottisiin sairauksiin ja bipolaarisiin häiriöihin, ja lääkehoidon tulee seurata korkean riskin potilaiden tiivää valvontaa. SAPHRIS-reseptit tulee kirjoittaa pienimmälle määrälle tabletteja, jotka ovat potilaan hyvän hoidon mukaisia, yliannostuksen riskin vähentämiseksi.

5.15 Dysfagia

Ruokatorven dysmotiliteetti ja aspiraatio on liitetty antipsykoottisten lääkkeiden käyttöön. Dysfagiaa ilmoitettiin 0,2%: lla ja 0%: lla (1/572, 0/379) potilaista, joita hoidettiin terapeuttisilla SAPHRIS-annoksilla (5-10 mg kahdesti päivässä). verrattuna 0%: iin (0/378, 0/203) lumelääkkeellä hoidetuista potilaista lyhytaikaisessa skitsofreniassa ja bipolaarisissa maniakokeissa, vastaavasti. SAPHRIS-kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien pitkäaikaiset tutkimukset ilman vertailua plaseboon, raportoitiin dysfagiaa 0,1%: lla (2/1953) SAPHRIS-hoitoa saaneista potilaista.

Aspiraatiokeuhkokuume on yleinen sairaus- ja kuolleisuussuhde vanhuksilla, etenkin potilailla, joilla on pitkälle edennyt Alzheimerin dementia. SAPHRIS-valmistetta ei ole tarkoitettu dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon, eikä sitä tule käyttää potilailla, joilla on riski aspiraatiopneumoniasta [ks. Myös Varoitukset ja varotoimet (5.1)].

5.16 Käyttö potilaille, joilla on samanaikainen sairaus

Kliiniset kokemukset SAPHRIS-hoidosta potilailla, joilla on tiettyjä samanaikaisia ​​systeemisiä sairauksia, ovat rajalliset [ks Kliininen farmakologia (12.3)].

SAPHRIS-valmistetta ei ole arvioitu potilailla, joilla on viime aikoina ollut sydäninfarkti tai epävakaa sydänsairaus. Potilaat, joilla oli nämä diagnoosit, jätettiin pois markkinoille saattamista edeltävistä kliinisistä tutkimuksista. SAPHRIS-hoidon aiheuttaman ortostaattisen hypotension riskin vuoksi sydämen potilailla on noudatettava varovaisuutta [ks. Varoitukset ja varotoimet (5.6)].

ylin

6 haitalliset reaktiot

6.1 Haitallisten reaktioiden yleinen profiili

Seuraavia haittavaikutuksia käsitellään tarkemmin muissa merkintöjen osissa:

• Käyttö ikääntyneille potilaille, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi [ks Varoitus ruudussa ja Varoitukset ja varotoimet (5.1 ja 5.2)]
• Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä [ks Varoitukset ja varotoimet (5.3)]
• Tardiivi dyskinesia [ks Varoitukset ja varotoimet (5.4)]
• Hyperglykemia ja diabeteksen myelitus [ks Varoitukset ja varotoimet (5.5)]
• Painonnousu [ks Varoitukset ja varotoimet (5.6)]
• Ortostaattinen hypotensio, pyörtyminen ja muut hemodynaamiset vaikutukset [ks Varoitukset ja varotoimet (5.7)]
• Leukopenia, neutropenia ja agranulosytoosi [ks Varoitukset ja varotoimet (5.8)]
• QT-välin pidennys [ks Varoitukset ja varotoimet (5.9)]
• Hyperprolaktinemia [ks Varoitukset ja varotoimet (5.10)]
• Kohtaukset [ks Varoitukset ja varotoimet (5.11)]
• Kognitiivisen ja motorisen heikentymisen potentiaali [ks Varoitukset ja varotoimet (5.12)]
• Kehon lämpötilan sääntely [ks Varoitukset ja varotoimet (5.13)]
• Itsemurha [ks Varoitukset ja varotoimet (5.14)]
• Dysfagia [ks Varoitukset ja varotoimet (5.15)]
• Käyttö potilaille, joilla on samanaikainen sairaus [ks Varoitukset ja varotoimet (5.16)]

Skitsofrenian yleisimmät haittavaikutukset (¥ ‰% 5% ja vähintään kaksi kertaa enemmän kuin lumelääkkeessä) olivat akatiisia, suun hypoestesia ja uneliaisuus.

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön yleisimmät haittavaikutukset ((¥% 5% ja vähintään kaksi kertaa enemmän kuin lumelääkkeessä) olivat uneliaisuus, huimaus, muut ekstrapyramidaaliset oireet kuin akatiisia ja painon nousu.

Alla olevat tiedot on johdettu kliinisen tutkimuksen tietokannasta SAPHRIS: lle, joka koostuu yli 3350 potilaasta ja / tai normaalista henkilöstä, joille on altistunut yhden tai useamman kielen alle annettavan SAPHRIS-annoksen. Näistä henkilöistä 1953 (1480 skitsofreniassa ja 473 akuutissa bipolaarisessa maniassa) oli potilaita, jotka osallistui useiden annosten tehokkuustutkimuksiin terapeuttisilla annoksilla (5 tai 10 mg kahdesti päivässä, kokonaiskokemus noin 611) potilasvuotta). Kaikkiaan 486 SAPHRIS-hoidettua potilasta hoidettiin vähintään 24 viikon ajan ja 293 SAPHRIS-hoidetulla potilaalla oli vähintään 52 viikon altistuminen.

Mainitut haittavaikutusten esiintymistiheydet edustavat niiden henkilöiden osuutta, jotka kokivat hoidossa esiintyvän haittavaikutuksen, joka on luettelossa mainittua. Reaktion katsottiin alkavan hoidossa, jos se ilmeni ensimmäistä kertaa tai paheni hoidon saaessaan lähtötilanteen arvioinnin jälkeen. Taulukoiden ja taulukoiden lukuja ei voida käyttää ennustamaan haittavaikutusten esiintymistä tavallisesti lääketieteellinen käytäntö, jossa potilaan ominaispiirteet ja muut tekijät eroavat kliinisissä tutkimuksissa vallinneista. Samoin mainittuja esiintymistiheyksiä ei voida verrata lukuihin, jotka on saatu muista kliinisistä tutkimuksista, joihin liittyy erilainen hoito, käyttö ja tutkijat. Mainitut luvut tarjoavat kuitenkin lääkärille jonkin verran perustaa arvioida lääke- ja muiden lääkkeiden suhteellista vaikutusta tutkittujen populaatioiden haittavaikutusten esiintyvyyteen.

6.2 Kliinisten tutkimusten kokemus

Skitsofreniaa sairastavat aikuispotilaat: Seuraavat havainnot perustuvat skitsofrenian lyhytaikaisiin lumelääkekontrolloituihin esimarkkinointitutkimuksiin (kolmen 6 viikon kokoelma) kiinteän annoksen tutkimukset ja yksi 6 viikon joustavan annoksen tutkimus), joissa sublingvaalinen SAPHRIS annettiin annoksina 5-10 mg kahdesti päivittäin.

Hoidon lopettamiseen liittyvät haittavaikutukset: Kaikkiaan 9% SAPHRIS-hoitoa saaneista henkilöistä ja 10% plasebo-potilaista lopetti hoidon haittavaikutusten takia. Hoidon lopettamiseen ei liittynyt lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia potilailla, joita hoidettiin SAPHRIS: llä vähintään 1 prosentilla ja vähintään kaksinkertaisesti lumelääkkeellä.

Haittavaikutukset, jotka esiintyvät vähintään 2% SAPHRIS-hoitoa saaneilla skitsofreniapotilailla: SAPHRIS: n käyttöön liittyvät haittavaikutukset (esiintyvyys vähintään 2%, pyöristetty lähimpään prosenttiin) ja SAPHRIS akuutin hoidon aikana (enintään 6 viikkoa skitsofreniapotilailla) esiintyvyys kuin lumelääke) on esitetty Taulukko 2.

TAULUKKO 2: Haittavaikutukset, ilmoitetut vähintään 2%: lla potilaista yhdessä SAPHRIS-annoksessaRyhmät ja jotka esiintyivät suuremmassa esiintyvyydessä kuin lumelääkeryhmässä 6 viikon skitsofreniakokeissa

Organijärjestelmä / Haluttu termi	Plasebo N = 378	SAPHRIS 5 mg kahdesti päivittäin N = 274	SAPHRIS 10 mg kahdesti päivittäin N = 208	Kaikki SAPHRIS § 5 tai 10 mg kahdesti päivittäin N = 572
Ruoansulatuskanavan häiriöt
Ummetus	6%	7%	4%	5%
Kuiva suu	1%	3%	1%	2%
Suun kautta hypoestesia	1%	6%	7%	5%
Syljen liikaeritys	0%	<1%	4%	2%
Vatsavaivat	1%	<1%	3%	2%
oksentelu	5%	4%	7%	5%
Yleiset häiriöt
Väsymys	3%	4%	3%	3%
ärtyvyys	<1%	2%	1%	2%
tutkimukset
Paino kasvoi	<1%	2%	2%	3%
Aineenvaihduntahäiriöt
Lisääntynyt ruokahalu	<1%	3%	0%	2%
Hermosto häiriöt
akatisia *	3%	4%	11%	6%
Huimaus	4%	7%	3%	5%
Extrapyramidaaliset oireet (pois lukien akatiisia)â€	7%	9%	12%	10%
uneliaisuusC	7%	15%	13%	13%
Psykiatriset häiriöt
Unettomuus	13%	16%	15%	15%
Vaskulaariset häiriöt
verenpainetauti	2%	2%	3%	2%
* Akathisiaan sisältyy: akatiisia ja hyperkinesia. †Extrapyramidaalisiin oireisiin sisältyi dystonia, silmäkudos, dyskinesia, tardiivi dyskinesia, lihasjäykkyys, parkinsonismi, vapina ja ekstrapyramidaaliset häiriöt (pois lukien akatiisia). CUneliaisuus sisältää seuraavat tapahtumat: uneliaisuus, sedaatio ja hypersomnia. §Sisältää myös joustavan annoksen kokeen (N = 90).

Annokseen liittyvät haittavaikutukset: Kaikista taulukossa 2 luetelluista haittavaikutuksista ainoa ilmeinen annokseen liittyvä haittavaikutus oli akatiisia.

Aikuispotilaat, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö: Seuraavat havainnot perustuvat lyhytaikaisiin lumelääkekontrolloituihin tutkimuksiin bipolaarisesta maniasta (kahden yhdistelmä) 3-viikkoiset joustavan annoksen tutkimukset), joissa sublingvaalinen SAPHRIS annettiin 5 mg: n tai 10 mg: n annoksina kahdesti päivittäin.

Hoidon lopettamiseen liittyvät haittavaikutukset: Noin 10% (38/379) SAPHRIS-hoitoa saaneista potilaista lopetti lyhytaikaisissa, plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa hoidon haittavaikutuksen vuoksi, verrattuna noin 6% (12/203) lumelääkkeellä. Yleisimmät SAPHRIS - hoidolla hoidettujen potilaiden hoidon lopettamiseen liittyvät haittavaikutukset (esiintyvyys 5%) vähintään 1% ja vähintään kaksinkertainen lumelääke) oli ahdistusta (1,1%) ja suun kautta hypoestesiaa (1,1%) plaseboon verrattuna (0%).

Haittavaikutukset, jotka esiintyvät vähintään 2% SAPHRIS-hoitoa saaneilla bipolaarisilla potilailla:SAPHRIS: n käyttöön liittyvät haittavaikutukset (esiintyvyys vähintään 2%, pyöristetty lähimpään prosenttiin) ja SAPHRIS akuutin hoidon aikana (enintään 3 viikkoa potilailla, joilla on bipolaarinen mania) esiintynyt ilmaantuvuus suurempi kuin lumelääke) Taulukko 3.

TAULUKKO 3: Haittavaikutukset, joista ilmoitettiin vähintään 2% yksilöistä yhdessä SAPHRIS-annosryhmässä ja joita esiintyi enemmän kuin plasebo-ryhmässä 3 viikon bipolaarisen manian tutkimuksissa

Organijärjestelmä / Haluttu termi	Plasebo (N = 203)	SAPHRIS 5 tai 10 mg kahdesti päivässä* (N = 379)
Ruoansulatuskanavan häiriöt
Kuiva suu	1%	3%
ruoansulatushäiriö	2%	4%
Suun kautta hypoestesia	<1%	4%
Hammassärky	2%	3%
Yleiset häiriöt
Väsymys	2%	4%
tutkimukset
Paino kasvoi	<1%	5%
Aineenvaihduntahäiriöt
Lisääntynyt ruokahalu	1%	4%
Tuki- ja liikuntaelimistö sidekudoksen häiriöt
nivelkipu	1%	3%
Kipu raajoissa	<1%	2%
Hermosto häiriöt
akatisia	2%	4%
Huimaus	3%	11%
dysgeusia	<1%	3%
Päänsärky	11%	12%
Muut ekstrapyramidaaliset oireet (pois lukien akatiisia)â€	2%	7%
uneliaisuusC	6%	24%
Psykiatriset häiriöt
levottomuus	2%	4%
Masennus	1%	2%
Unettomuus	5%	6%
* SAPHRIS 5–10 mg kahdesti päivässä joustavalla annostuksella. †Extrapyramidaalisia oireita olivat: dystonia, blefarospasmi, torticollis, dyskinesia, tardiivi dyskinesia, lihasjäykkyys, parkinsonismi, kävelyhäiriöt, naamioidut kasvot ja vapina (pois lukien akatiisia). CUneliaisuus sisältää seuraavat tapahtumat: uneliaisuus, sedaatio ja hypersomnia.

dystonia: Antipsykoottinen luokan vaikutus: Dystonian oireita, lihassryhmien pitkittyneitä epänormaaleja supistumisia voi esiintyä herkillä henkilöillä hoidon ensimmäisinä päivinä. Dystonisia oireita ovat: niskalihaskouristukset, jotka etenevät joskus kurkun kireyteen, nielemisvaikeudet, hengitysvaikeudet ja / tai kielen ulkonema. Vaikka nämä oireet voivat esiintyä pieninä annoksina, ne ilmenevät useammin ja vakavammin, voimakkaasti ja suurempina ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeiden annoksina. Akuutin dystonian riskiä kohotetaan miehillä ja nuoremmissa ikäryhmissä.

Extrapyramidaaliset oireet: Lyhytaikaisessa, lumekontrolloidussa skitsofrenia- ja bipolaarisessa maniassa tehdyissä tutkimuksissa tiedot kerättiin objektiivisesti Simpson Angus -asteikkoasteikolla ekstrapyramidaalioireiden (EPS) osalta Barnes Akathisia -asteikko (akatiisia varten) ja vapaaehtoisten liikkuvuusasteikkojen arvioinnit ( dyskinesia). Keskimääräinen muutos lähtötasosta kaikilla SAPHRIS 5 mg: n tai 10 mg: n kahdesti päivässä hoidetulla ryhmällä oli verrattavissa plaseboon jokaisessa arviointiasteikkoarvossa. Lyhytaikaisissa, lumekontrolloiduissa skitsofreniakokeissa ilmoitettuihin EPS-aiheisiin liittyvä esiintyvyys tapahtumia, lukuun ottamatta akatiisiaan liittyviä tapahtumia, SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 10% ja 7% plasebo; ja akatiisiaan liittyvien tapahtumien esiintyvyys SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 6% vs. 3% lumelääkkeellä. Lyhytaikaisissa plasebokontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa EPS: hen liittyvien tapahtumien, lukuun ottamatta akatiisiaan liittyviä tapahtumia, esiintyvyys SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 7% ja plaseboa saaneilla 2%; ja akatiisiaan liittyvien tapahtumien esiintyvyys SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 4% vs. 2% lumelääkkeellä.

Laboratoriokokeiden poikkeavuudet:

Glukoosi: Vaikutus seerumin paastohoidon määrään lyhytaikaisessa skitsofreniassa ja bipolaarisessa maniassa tehdyissä tutkimuksissa ei paljastanut kliinisesti merkitseviä keskimääräisiä muutoksia [ks. Myös Varoitukset ja varotoimet (5.5)]. Lyhytaikaisissa lumekontrolloiduissa skitsofreniakokeissa paasto-glukoositaso nousi keskimäärin SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 3,2 mg / dl verrattuna laskuun 1,6 mg / dl plaseboa saaneilla potilaita. Niiden potilaiden osuus, joilla glukoosin paastoarvo nousi â ‰ mg mg mg mg mg End (loppupisteessä), oli 7,4% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 6% plasebohoitoa saaneilla potilailla. Lyhytaikaisissa, plasebokontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa paaston glukoositasojen keskimääräinen lasku sekä SAPHRIS- että lumelääkehoitoa saaneilla potilailla oli 0,6 mg / dl. Niiden potilaiden osuus, joilla glukoosin paastoarvo nousi ‰ mg mg 126 mg / dL (loppupisteessä), oli 4,9% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 2,2% plasebohoitoa saaneilla potilailla.

52-viikkoisessa kaksoissokkoutetussa vertailuvalvotussa tutkimuksessa skitsofreniaa ja skitsoafektiivista häiriötä sairastavilla potilailla paastonneen glukoosin keskimääräinen nousu lähtötasosta oli 2,4 mg / dl.

lipidit: Vaikutukset kokonaiskolesteroliin ja paastonneisiin triglyserideihin lyhytaikaisessa skitsofreniaa ja bipolaarista maniaa koskevissa tutkimuksissa ei paljastunut mitään kliinisesti merkityksellisiä keskimääräisiä muutoksia. Lyhytaikaisissa, lumekontrolloiduissa skitsofreniakokeissa kokonaiskolesterolitaso nousi keskimäärin SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 0,4 mg / dl verrattuna laskuun 3,6 mg / dL plaseboa saaneilla potilaita. Niiden potilaiden osuus, joiden kolesteroliarvo nousi â ‰ mg mg 240 mg / dL (loppupisteessä), oli 8,3% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 7% plasebohoitoa saaneilla potilailla. Lyhytaikaisissa lumelääkekontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa kokonaiskolesterolitaso nousi keskimäärin SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 1,1 mg / dl verrattuna laskuun 1,5 mg / dl plasebohoitoa saaneilla potilailla potilaita. Niiden potilaiden osuus, joiden kolesteroliarvo nousi â ‰ mg mg 240 mg / dL (loppupisteessä), oli 8,7% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 8,6% lumelääkehoitoa saaneilla potilailla. Lyhytaikaisissa, lumelääkekontrolloiduissa skitsofreniakokeissa triglyseriditasojen keskimääräinen nousu vuonna SAPHRIS-ryhmällä hoidetut potilaat olivat 3,8 mg / dl verrattuna vähenemiseen 13,5 mg / dl plaseboa saaneilla potilaita. Niiden potilaiden osuus, joiden triglyseridiarvot nousivat ¥ ‰ mg mg mg ¥ End (loppupisteessä), oli SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla 13,2%, kun taas plaseboa saaneilla potilailla 10,5%. Lyhytaikaisissa, plasebokontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa triglyseriditasojen keskimääräinen lasku SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 3,5 mg / dl verrattuna 17,9 mg / dL plaseboa saaneilla potilailla. Niiden potilaiden osuus, joiden triglyseridiarvot nousivat ¥ ‰ ¥ mg mg ¥ End (loppupisteessä), oli SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla 15,2% ja lumelääkehoitoa saaneilla 11,4%.

52-viikkoisessa, kaksoissokkoutetussa, vertailuvalvotussa tutkimuksessa skitsofreniaa ja skitsoafektiivista häiriötä sairastavilla potilailla keskiarvo kokonaiskolesterolin lasku lähtötasosta oli 6 mg / dl ja paastonneiden triglyseridien keskimääräinen lasku lähtötasosta oli 9,8 mg / dl.

transaminaasiarvot: Seerumin transaminaasien (ensisijaisesti ALAT) ohimenevä nousu lyhytaikaisessa skitsofreniassa ja bipolaariset maniakokeet olivat yleisempää hoidetuilla potilailla, mutta keskimääräiset muutokset eivät olleet kliinisesti merkityksellisiä. Lyhytaikaisissa, lumekontrolloiduissa skitsofreniakokeissa transaminaasitasojen keskimääräinen nousu vuonna SAPHRIS-ryhmällä hoidetut potilaat olivat 1,6 yksikköä / l, kun vastaava vähennys oli 0,4 yksikköä / l plasebohoitoa saaneilla potilaita. Niiden potilaiden osuus, joiden transaminaasiarvot olivat times times times 3-kertaiset ylärajaan verrattuna (loppupisteessä), oli SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla 0,9%, lumelääkettä saaneilla potilailla 1,3%. Lyhytaikaisissa, lumelääkekontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa transaminaasitasojen keskimääräinen nousu SAPHRIS-hoidetut potilaat olivat 8,9 yksikköä / l verrattuna laskuun 4,9 yksikköä / l plasebohoitoa saaneilla potilaita. Potilaiden osuus transaminaasiarvojen noususta â ‰ ‰ 3-kertainen normaalin ylärajaan (loppupisteessä) oli 2,5% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 0,6% lumelääkehoitoa saaneilla potilailla. Vakavampia maksavaurioita ei havaittu.

52-viikkoisessa, kaksoissokkotetussa, vertailukontrolloidussa tutkimuksessa skitsofreniaa ja skitsoafektiivista häiriötä sairastavilla potilailla keskimääräinen ALAT-arvon nousu verrattuna lähtötasoon oli 1,7 yksikköä / l.

Prolaktiini: Vaikutukset prolaktiinitasoon lyhytaikaisessa skitsofreniaa ja bipolaarista maniaa koskevissa tutkimuksissa eivät paljastaneet kliinisesti merkitseviä muutoksia lähtötason keskimääräisissä muutoksissa. Lyhytaikaisissa, plasebokontrolloiduissa skitsofreniakokeissa prolaktiinitasojen keskimääräinen lasku oli 6,5 ng / ml SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna 10,7 ng / ml: lla lumelääkehoitoa saaneilla potilailla. Niiden potilaiden osuus, joiden prolaktiiniarvo oli â ‰ 4-kertainen ylärajaan nähden (loppupisteessä), oli 2,6% SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla ja 0,6% lumelääkehoitoa saaneilla potilailla. Lyhytaikaisissa, lumelääkekontrolloiduissa bipolaarisissa maniakokeissa prolaktiinitaso nousi keskimäärin 4,9 ng / ml SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna laskuun 0,2 ng / ml plasebohoitoa saaneilla potilailla potilaita. Niiden potilaiden osuus, joiden prolaktiiniarvo oli korkeampi = â ‰ ¥ 4-kertainen ylärajaan verrattuna (loppupisteessä), oli SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla 2,3% ja plaseboa saaneilla 0,7%.

Pitkäaikaisessa (52 viikossa) kaksoissokkoutetussa vertailukohtaisessa tutkimuksessa skitsofreniaa ja skitsoafektiivinen häiriö, prolaktiinin keskimääräinen lasku lähtötasosta SAPHRIS-hoitoa saaneilla potilailla oli 26,9 ng / ml.

Muut SAPHRIS-järjestelmän markkinoille saattamista edeltävässä arvioinnissa havaitut haittavaikutukset: Seuraava on luettelo MedDRA-termeistä, jotka heijastavat kielen alla hoidettujen potilaiden ilmoittamia haittavaikutuksia SAPHRIS useilla annoksilla - 5 mg kahdesti päivässä - missä tahansa tutkimusvaiheessa aikuisten tietokannassa potilaita. Luetut reaktiot ovat niitä, joilla voi olla kliinistä merkitystä, samoin kuin reaktiot, jotka todennäköisesti liittyvät lääkkeisiin farmakologisista tai muista syistä. Muihin haitallisten reaktioiden osiin (6) lueteltuja reaktioita tai varoituksissa ja varotoimenpiteissä (5) tai yliannostuksessa (10) huomioon otettuja reaktioita ei oteta mukaan. Vaikka ilmoitetut reaktiot esiintyivät SAPHRIS-hoidon aikana, ne eivät välttämättä aiheuttaneet sitä. Reaktiot luokitellaan edelleen MedDRA-elinjärjestelmäluokittain ja luetellaan esiintymistiheyden mukaan seuraavien määritelmien mukaisesti: ne, joita esiintyy vähintään 1/100 potilaalla (tässä ilmoitetaan vain ne, joita ei ole vielä mainittu plasebokontrolloitujen tutkimusten taulukkomääritystuloksissa) listaus); ne, joita esiintyy 1/100 - 1/1000 potilaalla; ja niitä, joita esiintyy vähemmän kuin 1/1000 potilaalla.

• Veri- ja imusairaudet: <1/1000 potilasta: trombosytopenia; â ‰ / 1/1000 potilasta ja <1/100 potilasta: anemia
• Sydänsairaudet: â ‰ 1/1000 potilasta ja <1/100 potilasta: takykardia, väliaikainen kimppuhaara
• Silmäsairaudet: 1/1000 potilasta ja <1/100 potilasta: majoitushäiriö
• Ruoansulatuskanavan häiriöt: â ‰ 1/1000 potilasta ja <1/100 potilasta: suun parestesia, glossodynia, turvonnut kieli
• Yleiset häiriöt: <1/1000 potilasta: ominainen lääkereaktio
• Tutkimukset: 1/1000 potilasta ja <1/100 potilasta: hyponatremia
• Hermostohäiriöt: â ‰ 1/1000 potilasta ja <1/100 potilasta: dysartria

ylin

7 lääkkeiden yhteisvaikutukset

SAPHRISin käytön riskejä yhdessä muiden lääkkeiden kanssa ei ole arvioitu kattavasti. Kun otetaan huomioon SAPHRISin ensisijaiset keskushermostoon kohdistuvat vaikutukset, on noudatettava varovaisuutta, kun sitä käytetään yhdessä muiden keskitetysti vaikuttavien lääkkeiden tai alkoholin kanssa.

Koska SAPHRIS on Î ± 1 -adrenerginen antagonismi, joka voi aiheuttaa hypotensiota, voi tehostaa tiettyjen verenpainelääkkeiden vaikutuksia.

7.1 Muiden lääkkeiden mahdollisuus vaikuttaa SAPHRISiin

Asenapiini poistuu pääasiassa suoran glukuronidaation kautta UGT1A4: n kautta ja oksidatiivisen metabolian kautta sytokromi P450isoentsyymien (pääasiassa CYP1A2) avulla. Useiden näiden entsyymireittien estäjien mahdollisia vaikutuksia asenapiinin puhdistumaan tutkittiin.

TAULUKKO 4: Yhteenveto hoidettavien lääkkeiden vaikutuksista terveiden vapaaehtoisten asenapiinialtistukseen

Samanaikaisesti annettava lääke (Postuletoitu vaikutus CYP450 / UGT: hen)	Annosohjelmat	Vaikutus asenapiinin farmakokinetiikkaan	Suositus
Samanaikaisesti annettu lääke	asenapiini	Cmax	AUC0-β
fluvoksamiini (CYP1A2-estäjä)	25 mg kahdesti päivässä 8 päivää	5 mg kerta-annos	+13%	+29%	Hoitaa varoen *
paroksetiini (CYP2D6-estäjä)	20 mg kerran päivässä 9 päivää	5 mg kerta-annos	-13%	-9%	Ei SAPHRIS annosta on muutettava [katso Lääkkeiden yhteisvaikutukset (7.2)]
Imipramiini (CYP1A2 / 2C19 / 3A4-estäjä)	75 mg kerta-annos	5 mg kerta-annos	+17%	+10%	Ei SAPHRIS annosta on muutettava
Simetidiini (CYP3A4 / 2D6 / 1A2-estäjä)	800 mg kahdesti päivässä 8 päivää	5 mg kerta-annos	-13%	+1%	Ei SAPHRIS annosta on muutettava
karbamatsepiini (CYP3A4-indusori)	400 mg kahdesti päivässä 15 päivää	5 mg kerta-annos	-16%	-16%	Ei SAPHRIS annosta on muutettava
valproaatti (UGT1A4-estäjä)	500 mg kahdesti päivässä 9 päivää	5 mg kerta-annos	2%	-1%	Ei SAPHRIS annosta on muutettava

* Fluvoksamiinin täydellisen terapeuttisen annoksen odotetaan aiheuttavan suuremman nousun asenapiinin plasmapitoisuuksissa. AUC: Käyrän alla oleva alue.

7.2 SAPHRIS: n mahdollisuudet vaikuttaa muihin huumeisiin

Ylläpito CYP2D6-alustojen kanssa: In vitro -tutkimukset osoittavat, että asenapiini estää heikosti CYP2D6: ta.

Dekstrometorfaanin ja SAPHRIS: n samanaikaisen annon jälkeen terveillä koehenkilöillä mitattiin dekstrorfaani / dekstrometorfaani (DX / DM) -suhde CYP2D6-aktiivisuuden markkerina. CYP2D6-estämisen indikaattori, SAPHRIS 5 mg: n antaminen kahdesti vuorokaudessa, laski DX / DM-suhteen 0,43. Samassa tutkimuksessa hoito paroksetiinilla 20 mg päivässä laski DX / DM-suhteen arvoon 0,032. Erillisessä tutkimuksessa samanaikaisesti annettiin 75 mg: n imipramiiniannos yhdellä 5 mg: n annoksella SAPHRIS: n entsyymi ei vaikuttanut metaboliitin desipramiinin (CYP2D6) pitoisuuksiin plasmassa substraatti). Siten SAPHRIS näyttää in vivo olevan korkeintaan heikko CYP2D6: n estäjä. Paroksetiinin (CYP2D6-substraatti ja estäjä) 20 mg: n kerta-annoksen samanaikainen anto hoidon aikana 5 mg SAPHRIS -tabletteja kahdesti päivässä 15 terveellä mieshenkilöllä johti paroksetiinin lisääntymiseen lähes kaksinkertaiseksi valotus. Asenapiini voi lisätä paroksetiinin estäviä vaikutuksia omaan aineenvaihduntaan.

SAPHRISiä tulee antaa varoen samanaikaisesti lääkkeiden kanssa, jotka ovat sekä CYP2D6: n substraatteja että estäjiä.

ylin

8 Käyttö tietyissä populaatioissa

8.1 Raskaus

Raskausluokka C: SAPHRISistä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla. Eläintutkimuksissa asenapiini lisäsi implantaation jälkeistä menetystä ja pienensi pennujen painoa ja eloonjäämistä annoksilla, jotka olivat samanlaisia ​​tai pienempiä kuin suositellut kliiniset annokset. Näissä tutkimuksissa asenapiinin aiheuttamat rakenteelliset poikkeavuudet eivät lisääntyneet. SAPHRIS-valmistetta tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa mahdollisen sikiölle aiheutuvan vaaran.

Asenapiini ei ollut teratogeeninen lisääntymistutkimuksissa rotilla ja kaneilla laskimonsisäisinä annoksina, jotka olivat korkeintaan 1,5 mg / kg rotilla ja 0,44 mg / kg kaneilla. Nämä annokset ovat vastaavasti 0,7 ja 0,4 kertaa ihmisen enimmäissuositusannos (MRHD) 10 mg kahdesti vuorokaudessa annettuna sublingvaalisesti mg / m2 perusteella. Asenapiiniplasman pitoisuudet plasmassa mitattiin kaniinitutkimuksessa, ja käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) suurimmalla testatulla annoksella oli kaksi kertaa suurempi kuin MRHD: tä saaneilla ihmisillä.

Tutkimuksessa, jossa rotia hoidettiin raskauspäivästä 6 päivään synnytyksen jälkeen 21 päivän ajan, laskimonsisäisinä asenapiinin annoksina 0,3, 0,9, ja 1,5 mg / kg / päivä (0,15, 0,4 ja 0,7 kertaa MRHD 10 mg kahdesti päivässä annettuna sublingvaalisesti mg / m2 perusteella), kasvaa implantaation jälkeistä menetystä ja varhaista pentukuolemaa havaittiin kaikilla annoksilla, ja seuraavan poikasien eloonjäämisen ja painonnousun lasku kaksi suurempaa annosta. Ristivaikuttava tutkimus osoitti, että poikien eloonjäämisen väheneminen johtui suurelta osin synnytystä edeltävistä lääkevaikutuksista. Kasvu implantaation jälkeisessä menetyksessä sekä pentujen painon ja eloonjäämisen vähenemistä havaittiin myös, kun raskaana oleville rotille annettiin oraalisesti asenapiinia.

8.2 Työnvälitys ja toimitus

SAPHRIS-valmisteen vaikutusta synnytykseen ja synnytykseen ihmisillä ei tunneta.

8.3 imettävät äidit

Asenapiini erittyy rottien maitoon imetyksen aikana. Ei tiedetä erittyykö asenapiini vai sen metaboliitit äidinmaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, SAPHRIS-hoidon aikana on noudatettava varovaisuutta. SAPHRIS-hoitoa saavien naisten ei suositella imettämään.

8.4 Lasten käyttö

Turvallisuutta ja tehokkuutta lapsipotilailla ei ole osoitettu.

8.5 Geriatrinen käyttö

SAPHRIS: n kliiniset tutkimukset skitsofrenian ja bipolaarisen manian hoidossa eivät sisältäneet riittävästi yli 65-vuotiaiden potilaiden lukumäärät sen määrittämiseksi, vastaavatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaita. Noin 2250 SAPHRIS-valmisteen markkinoille saattamista edeltäneessä kliinisessä tutkimuksessa olleesta potilaasta 1,1% (25) oli 65-vuotiaita tai vanhempia. Useita tekijöitä, jotka saattavat lisätä farmakodynaamista vastetta SAPHRIS: lle, aiheuttaen heikompaa toleranssia tai ortostaasi, voi olla läsnä vanhuksilla, ja näitä potilaita on seurattava huolellisesti.

Iäkkäillä potilailla, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi ja joita hoidetaan SAPHRIS: llä, on suurempi kuoleman riski verrattuna lumelääkkeeseen. SAPHRISiä ei ole hyväksytty dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon [ks Varoitus ruudussa].

8.6 Munuaisten vajaatoiminta

Asenapiinin altistuminen yhden kerran 5 mg: n annoksen jälkeen oli samanlainen henkilöillä, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, ja potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta [ks. Kliininen farmakologia (12.3)].

8.7 Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta ja joita hoidettiin kerta-annoksella SAPHRIS 5 mg: aa, asenapiinia altistumiset (keskimäärin) olivat 7 kertaa suuremmat kuin altistukset, joita havaittiin potilailla, joilla oli normaali maksa toimia. Siksi SAPHRIS-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C) [ks Annostelu ja hallinnointi (2.4) ja Kliininen farmakologia (12.3)].

ylin

9 Huumeiden väärinkäyttö ja riippuvuus

9.1 Hallittu aine

SAPHRIS ei ole valvottu aine.

9.2 väärinkäyttö

SAPHRISiä ei ole systemaattisesti tutkittu eläimillä tai ihmisillä sen väärinkäyttömahdollisuuksien tai sen kyvyn suhteen aiheuttaa suvaitsevaisuutta tai fyysistä riippuvuutta suhteen. Siksi ei ole mahdollista ennustaa, missä määrin keskushermostoon aktiivista lääkettä käytetään väärin, väärinkäytetään ja / tai käytetään väärin sen markkinoille saattamisen jälkeen. Potilaita tulee arvioida huolellisesti huumeiden väärinkäytön suhteen, ja tällaisia ​​potilaita on tarkkailtava varovasti merkkejä siitä, että he väärinkäyttävät tai väärinkäyttävät SAPHRISiä (esim. huumeiden etsiminen, lisääntyy annos).

ylin

10 Yliannostus

Inhimillinen kokemus: Markkinointia edeltävissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yli 3350 potilasta ja / tai terveitä henkilöitä, SAPHRIS-valmisteen vahingossa tapahtuva tai tahallinen akuutti yliannostus todettiin kolmella potilaalla. Näistä harvoista ilmoitetuista yliannostapauksista SAPHRIS: n suurin arvioitu nauttiminen oli 400 mg. Suurimmalla annoksella ilmoitetut haittavaikutukset sisälsivät levottomuutta ja sekaannusta.

Yliannostuksen hallinta: SAPHRIS: lle ei ole erityistä vastalääkettä. Useiden lääkkeiden osallistumisen mahdollisuutta tulisi harkita. Olisi saatava elektrokardiogrammi, ja yliannostuksen hoidossa olisi keskityttävä tukevaan hoitoon, riittävien hengitysteiden ylläpitämiseen, hapettumiseen ja tuuletukseen sekä oireiden hallintaan.

Hypotensio ja verenkierron romahtaminen on hoidettava sopivilla toimenpiteillä, kuten laskimonsisäisillä nesteillä ja / tai sympatomimeettisillä aineilla. (epinefriiniä ja dopamiinia ei tule käyttää, koska beeta-stimulaatio voi pahentaa hypotensiota SAPHRIS-indusoidun alfa-alfan yhteydessä saarto). Jos ilmenee vakavia ekstrapyramidaalisia oireita, tulee antaa antikolinergisiä lääkkeitä. Tiivistä lääketieteellistä valvontaa ja seurantaa tulisi jatkaa, kunnes potilas toipuu.

ylin

11 Kuvaus

SAPHRIS on psykotrooppinen aine, jota voidaan käyttää kielen alla. Asenapiini kuuluu luokkaan dibentso-oksepino-pyrrolit. Kemiallinen nimitys on (3aRS, 12bRS) -5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1Hdibentso [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrroli (2Z) -2-buteenidioaatti (1: 1). Sen molekyylikaava on C17H16ClNO · C4H4O4 ja sen molekyylipaino on 401,84 (vapaa emäs: 285,8). Kemiallinen rakenne on:

Asenapiini on valkoista tai melkein valkoista jauhetta.

SAPHRIS toimitetaan kielen alle annettavaksi tabletteina, jotka sisältävät 5 mg tai 10 mg asenapiinia; inaktiivisia aineosia ovat gelatiini ja mannitoli.

ylin

12 Kliininen farmakologia

12.1 Toimintamekanismi

Asenapiinin vaikutusmekanismia, kuten muiden lääkkeiden kanssa, joilla on tehoa skitsofreniassa ja bipolaarisessa häiriössä, ei tunneta. On ehdotettu, että asenapiinin teho skitsofreniassa välittyy antagonistisen aktiivisuuden yhdistelmällä D₂ ja 5-HT2A-reseptorit.

12.2 Farmakodynamiikka

Asenapiinilla on korkea affiniteetti serotoniini 5-HT: lle_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆ja 5-HT₇ reseptorit (Ki-arvot 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25 ja 0,13 nM), dopamiini D₂, D₃, D₄, ja D1-reseptorit (Ki-arvot 1,3, 0,42, 1,1 ja 1,4 nM), Î ± 1 ja Î ± 2-adrenergiset reseptorit (Ki-arvot 1,2 ja 1,2 nM) ja histamiini H1-reseptorit (Ki-arvo 1,0 nM), ja kohtalainen affiniteetti H: lle₂ reseptorit (Ki-arvo 6,2 nM). In vitro -määrityksissä asenapiini toimii antagonistina näissä reseptoreissa. Asenapiinilla ei ole tuntuvaa affiniteettia muskariinien kolinergisiin reseptoreihin (esim. Ki-arvo 8128 nM M1: lle).

12.3 Farmakokinetiikka

Yhden 5 mg: n SAPHRIS-annoksen jälkeen keskimääräinen Cmax oli noin 4 ng / ml ja se havaittiin keskimääräisellä tmax: lla 1 tunti. Asenapiinin eliminointi tapahtuu pääasiassa suoran glukuronidaation avulla UGT1A4: n välityksellä ja oksidatiivisella metabolialla sytokromi P450 -entsyymien (pääasiassa CYP1A2) avulla. Alkuvaiheen nopeamman jakautumisvaiheen jälkeen keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 24 tuntia. Moniannoksilla kahdesti päivässä annettaessa vakaan tilan saavutetaan 3 päivän kuluessa. Kaiken kaikkiaan vakaan tilan asenapiinin farmakokinetiikka on samanlainen kuin kerta-annoksen farmakokinetiikka.

imeytyminen: Sublingvaalisen annon jälkeen asenapiini imeytyy nopeasti, huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 0,5–1,5 tunnissa. Sublingvaalisen asenapiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus 5 mg: lla on 35%. Annoksen lisääminen 5: stä 10 mg: aan kahdesti päivässä (kaksinkertainen lisäys) johtaa vähemmän kuin lineaariseen (1,7-kertaiseen) nousuun sekä altistumisen laajuudessa että maksimipitoisuudessa. Asenapiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus nieltynä on alhainen (<2% suun kautta otettavien tablettimuotojen kanssa).

Veden saanti useita (2 tai 5) minuuttia asenapiinin antamisen jälkeen vähensi asenapiinin altistumista. Siksi syömistä ja juomista tulisi välttää 10 minuutin ajan antamisen jälkeen [ks Annostelu ja hallinnointi (2.3)].

Jakelu: Asenapiini jakautuu nopeasti ja sen jakautumistilavuus on suuri (noin 20 - 25 l / kg), mikä viittaa laajaan verisuoniston jakautumiseen. Asenapiini sitoutuu voimakkaasti (95%) plasmaproteiineihin, mukaan lukien albumiini ja Î ± 1 -happoinen glykoproteiini.

Metabolia ja eliminaatio: Suora glukuronidaatio UGT1A4: n avulla ja oksidatiivinen metabolia sytokromi P450 -entsyymien (pääasiassa CYP1A2) avulla ovat asenapiinin tärkeimmät metaboliset reitit.

Asenapiini on korkea puhdistumalääke, jonka puhdistuma laskimonsisäisen annon jälkeen on 52 l / h. Tässä tilanteessa maksan puhdistumaan vaikuttavat pääasiassa muutokset maksan verenvirtauksessa kuin muutokset sisäisessä puhdistumassa, ts. Metaboloivassa entsymaattisessa aktiivisuudessa. Alkuvaiheen nopeamman jakeluvaiheen jälkeen asenapiinin terminaalinen puoliintumisaika on noin 24 tuntia. Asenapiinin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 3 päivän kuluessa kahdesti päivässä tapahtuvasta annosta.

Kun on annettu yksi annos [¹⁴C] -leimattu asenapiini, noin 90% annoksesta saatiin talteen; Noin 50% todettiin virtsaan ja 40% ulosteeseen. Noin 50% plasmassa kiertävistä lajeista on tunnistettu. Hallitseva laji oli asenapiini N⁺-glucuronide; muiden joukossa oli N-desmetyyliaenapiini, N-desmetyyliaenapiini N-karbamoyyliglukuronidi ja muuttumattomana asenapiini pienemmissä määrin. SAPHRIS-aktiivisuus johtuu pääasiassa vanhemmasta huumeesta.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että asenapiini on UGT1A4: n, CYP1A2: n ja vähäisemmässä määrin CYP3A4: n ja CYP2D6: n substraatti. Asenapiini on heikko CYP2D6: n estäjä. Asenapiini ei aiheuta CYP1A2- tai CYP3A4-aktiivisuuksien induktiota viljellyissä ihmisen maksasoluissa. Asenapiinin samanaikaista antamista tunnettujen estäjien, indusoijien tai näiden metabolisten reittien substraattien kanssa on tutkittu useissa lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksissa [ks. Lääkkeiden yhteisvaikutukset (7)].

Tupakointi: Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että tupakoinnilla, joka indusoi CYP1A2: ta, ei ollut vaikutusta asenapiinin puhdistumaan tupakoitsijoissa. Ylitystutkimuksessa, jossa 24 terveelle miehelle (jotka olivat tupakoitsijoita) annettiin yksi 5 mg: n kielen alle annettava annos, samanaikaisella tupakoinnilla ei ollut vaikutusta asenapiinin farmakokinetiikkaan.

Ruoka: Ylitystutkimus tehtiin 26 terveellä miespuolisella koehenkilöllä ruuan vaikutuksen arvioimiseksi yksittäisen 5 mg: n asenapiiniannoksen farmakokinetiikkaan. Ruoan kulutus välittömästi ennen kielen alle antamista vähensi asenapiinialtistusta 20%; ruuan kulutus 4 tuntia sublingvaalisen annon jälkeen vähensi asenapiinialtistusta noin 10%. Nämä vaikutukset johtuvat todennäköisesti maksan verenvirtauksen lisääntymisestä.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa vahvistettiin SAPHRIS-valmisteen teho ja turvallisuus, potilaita kehotettiin välttämään 10 minuutin syömistä kielen alle annettavan annostelun jälkeen. Näissä kokeissa ei ollut muita rajoituksia aterioiden ajoittamiselle [ks Annostelu ja hallinnointi (2.3) ja Potilasneuvonta (17.1)].

vesi: Kliinisissä tutkimuksissa, joissa vahvistettiin SAPHRIS-valmisteen teho ja turvallisuus, potilaita kehotettiin välttämään juomista 10 minuutin ajan sublingvaalisen annostelun jälkeen. Veden antamisen vaikutusta 10 mg: n sublingvaalisen SAPHRIS-annostelun jälkeen tutkittiin eri ajankohtina 2, 5, 10 ja 30 minuuttia 15 terveellä miehellä. Asenapiinin altistuminen veden annon jälkeen 10 minuuttia sublingvaalisen annostelun jälkeen oli sama kuin se, kun vettä annettiin 30 minuuttia annostelun jälkeen. Asenapiinille altistumisen vähenemistä havaittiin veden annon jälkeen 2 minuutin (19% lasku) ja 5 minuutin (10% laskun) jälkeen [ks. Annostelu ja hallinnointi (2.3) ja Potilasneuvonta (17.1)].

Erityisväestöt:

Maksan vajaatoiminta:Heikentyneen maksan toiminnan vaikutus asenapiinin farmakokinetiikkaan annettuna kerta-annoksena 5 mg sublingvaalisena annoksena oli tutkittiin 30 koehenkilöllä (8 jokaisella, joilla oli normaali maksan toiminta ja Child-Pugh A- ja B-ryhmät, ja 6 Child Pugh C -ryhmässä) ryhmä). Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A tai B), asenapiini-altistus oli 12% korkeampi kuin että potilailla, joilla on normaali maksan toiminta, mikä osoittaa, että näiden annosta ei tarvitse muuttaa aiheista. Potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta, asenapiinialtistus oli keskimäärin 7 kertaa suurempi kuin normaalin maksan vajaatoiminnan omaavilla. Siksi SAPHRIS-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C) [ks Annostus tietyissä populaatioissa (2.4) ja Käyttö tietyissä populaatioissa (8.7) ja Varoitukset ja varotoimet (5.14)].

Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta asenapiinin farmakokinetiikkaan tutkittiin henkilöillä, joilla oli lievästi (kreatiniinipuhdistuma (CrCl) 51 - 80 ml / min; N = 8), maltillisesti (CrCl 30 - 50 ml / min; N = 8), ja vakavasti (CrCl on vähintään 30 ml / min, mutta ei dialyysissä; N = 8) munuaisten vajaatoiminta ja verrattuna normaaleihin koehenkilöihin (CrCl yli 80 ml / min; N = 8). Asenapiinin altistuminen yhden kerran 5 mg: n annoksen jälkeen oli samanlainen henkilöillä, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, ja potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaista annosta ei tarvitse muuttaa. Munuaisten toiminnan vaikutusta muiden metaboliittien erittymiseen ja dialyysin vaikutusta asenapiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu [ks. Käyttö tietyissä populaatioissa (8.6)].

Geriatriset potilaat: Iäkkäillä psykoosipotilailla (65–85-vuotiaita), asenapiinin pitoisuudet olivat keskimäärin 30–40% korkeammat kuin nuoremmissa aikuisissa. Kun ikäihmisten altistumisaluetta tutkittiin, suurin aseenapiinialtistus oli jopa 2-kertainen kuin korkeimmalla nuoremmilla koehenkilöillä. Väestöfarmakokinetiikan analyysissä havaittiin puhdistuman vähenemistä iän myötä, mikä merkitsee 30% suurempaa altistumista vanhuksille kuin aikuisilla potilailla [ks. Käyttö tietyissä populaatioissa (8.5)].

sukupuoli: Mahdollisia eroja asenapiinin farmakokinetiikassa miesten ja naisten välillä ei tutkittu erillisessä tutkimuksessa. Populaatiofarmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja sukupuolten välillä.

Rotu: Populaatiofarmakokinetiikassa ei rodun vaikutusta asenapiinipitoisuuksiin havaittu. Erikoistuneessa tutkimuksessa SAPHRIS: n farmakokinetiikka oli samanlainen valkoihoisilla ja japanilaisilla.

ylin

13 Ei-kliininen toksikologia

13.1 Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen

Carcinogenesis: Elinikäisessä karsinogeenisuustutkimuksessa CD-1-hiirillä aseapiinia annettiin ihonalaisesti annoksina, jotka olivat suurempia kuin jolloin plasmatasot (AUC) arvioidaan olevan viisinkertaisia ​​ihmisillä, jotka saavat MRHD: n 10 mg kahdesti päivässä. Pahanlaatuisten lymfoomien esiintyvyys lisääntyi naisilla hiirillä. Vaikuttamaton annos johti plasman tasoihin, joiden arvioidaan olevan 1,5-kertaiset ihmisillä MRHD: n vastaanottamisella. Käytetyllä hiirikannolla on suuri ja vaihteleva pahanlaatuisten lymfoomien esiintyvyys, ja näiden tulosten merkitystä ihmisille ei tunneta. Naisilla hiirillä ei havaittu lisääntymistä muissa kasvaintyypeissä. Uroshiirillä missään kasvaimessa ei havaittu lisäyksiä.

Elinikäisessä karsinogeenisuustutkimuksessa Sprague-Dawley-rotilla asenapiini ei aiheuttanut kasvainten kasvua annettaessa ihonalaisesti annoksina, jotka johtavat annoksiin, jotka johtavat plasmatasoon (AUC), joka on arvioitu olevan viisinkertainen verrattuna ihmisiin, jotka saavat MRDH: hon.

mutageneesi: In vitro bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä, in vitro eteenpäin suuntautuvan geenimutaation määrityksessä hiiren lymfoomassa, ei löydy näyttöä asenapiinin genotoksisesta potentiaalista solujen, ihmisen lymfosyyttien in vitro -kromosomaalberraatiomääritykset, in vitro -sisarkromatidinvaihtomääritykset kanin lymfosyyteissä tai in vivo mikrotumman määritys rotilla.

Hedelmällisyyden heikkeneminen: Asenapiini ei heikentänyt rottien hedelmällisyyttä, kun niitä testattiin annoksilla, jotka olivat korkeintaan 11 mg / kg kahdesti päivässä suun kautta. Tämä annos on kymmenenkertainen ihmisen suositeltuun enimmäisannokseen, joka on 10 mg kahdesti vuorokaudessa, annettuna sublingvaanisesti mg / m2.

ylin

14 Kliiniset tutkimukset

14.1 skitsofrenia

SAPHRISin tehoa skitsofrenian hoidossa aikuisilla arvioitiin kolmella kiinteän annoksen, lyhytaikaisella (6 viikolla), satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa ja aktiivisesti kontrolloidut (haloperidoli-, risperidoni- ja olantsapiini) tutkimukset aikuispotilailta, jotka täyttivät DSM-IV-skitsofrenian kriteerit ja joilla oli akuutti paheneminen skitsofreeninen sairaus. Kahdessa kolmesta tutkimuksesta SAPHRIS osoitti parempaa tehoa kuin lumelääke. Kolmannessa tutkimuksessa SAPHRISiä ei voitu erottaa plasebosta; tuossa kokeessa aktiivinen kontrolli oli kuitenkin parempi kuin lumelääke.

Kahdessa SAPHRIS-tutkimuksen positiivisessa tutkimuksessa ensisijainen tehoasteasteikko oli positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikko (PANSS), joka arvioi skitsofrenian oireita. Ensisijainen päätetapahtuma oli muutos lähtötasosta päätepisteeseen PANSS-kokonaispistemäärässä. SAPHRIS-tutkimusten tulokset skitsofreniassa seuraavat:

Tutkimuksessa 1, 6 viikon tutkimuksessa (n = 174) verrattiin SAPHRIS: ää (5 mg kahdesti päivässä) lumelääkkeeseen, SAPHRIS 5 mg kahdesti päivässä oli tilastollisesti parempi kuin lumelääke PANSS-kokonaispistemäärässä.

Kokeessa 2 6-viikkoinen tutkimus (n = 448), jossa verrattiin kahta kiinteää SAPHRIS-annosta (5 mg ja 10 mg kahdesti päivässä) plaseboon, 5 mg SAPHRIS kahdesti päivässä oli tilastollisesti parempi kuin lumelääke PANSS-kokonaismäärässä pisteet. SAPHRIS 10 mg kahdesti päivässä ei tuonut lisäetua verrattuna 5 mg kahdesti päivässä, eikä se poikennut merkittävästi lumelääkkeestä.

Väestöryhmien tarkastelu ei paljastanut selkeää näyttöä erilaisesta vastekyvystä iän, sukupuolen tai rodun perusteella.

14.2 Kaksisuuntainen mielialahäiriö

SAPHRISin tehokkuus akuutin manian hoidossa osoitettiin kahdessa vastaavasti suunnitellussa 3 viikon, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa ja aktiivisesti kontrolloidut (olantsapiinitutkimukset) aikuispotilailla, jotka täyttivät DSM-IV-kriteerit bipolaarisen I häiriölle akuutilla maanisilla tai sekoitetuilla jaksoilla psykoottisilla tai ilman niitä ominaisuudet.

Ensisijainen luokitusinstrumentti, jota käytettiin maanisten oireiden arviointiin näissä tutkimuksissa, oli Young Mania -asteikko (YMRS). Potilaita arvioitiin myös kliinisen globaalin vaikutelman - bipolaarisen (CGI-BP) asteikolla. Molemmissa tutkimuksissa kaikille SAPHRIS: ään satunnaistettuihin potilaisiin annettiin aluksi 10 mg kahdesti päivässä ja annos voitaisiin säätää annosalueella 5-10 mg kahdesti päivässä päivästä 2 lähtien tehokkuuden ja siedettävyyttä. 90 prosenttia potilaista jatkoi 10 mg: n annosta kahdesti päivässä. SAPHRIS oli tilastollisesti parempi kuin lumelääke YMRS-kokonaispisteissä ja CGI-BP-sairauden vakavuusasteessa (mania) molemmissa tutkimuksissa.

Alaryhmien tutkiminen ei paljastanut selkeää näyttöä erilaisesta vastekyvystä iän, sukupuolen tai rodun perusteella.

ylin

16 Kuinka toimitetaan / varastointi ja käsittely

SAPHRIS (asenapiini) kielen alle annettavat tabletit toimitetaan:

5 mg: n tabletit:

Pyöreät, valkoiset tai luonnonvalkoiset kielen alla olevat tabletit, joiden toisella puolella on "5".
Lastenkestävä pakkaus
Pakkauksessa 60 - 6 läpipainopakkausta, 10 tablettia - NDC 0052-0118-06
Sairaalayksikön annos
Pakkauksessa 100 - 10 läpipainopakkausta, 10 tablettia - NDC 0052-0118-90

10 mg: n tabletit:

Pyöreät, valkoiset tai luonnonvalkoiset kielen alla olevat tabletit, joiden toisella puolella on "10".
Lastenkestävä pakkaus
Pakkauksessa 60 - 6 läpipainopakkausta, 10 tablettia - NDC 0052-0119-06
Sairaalayksikön annos
Pakkaus 100 - 10 läpipainopakkausta, 10 tablettia - NDC 0052-0119-90

varastointi

Varastoi lämpötilassa 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

ylin

17 Potilasneuvonta

17.1 Tabletin käyttö

[katso Lääkkeiden yhteisvaikutukset (7) ja Kliininen farmakologia (12.3)].

17.2 Häiriöt kognitiiviseen ja motoriseen suorituskykyyn

Potilaita tulee varoittaa harjoittamasta mielenterveyttä vaativia toimia, kuten vaarallisia koneita tai moottoriajoneuvoa käyttäviä, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, että SAPHRIS-hoito ei vaikuta niihin kielteisesti [ks Varoitukset ja varotoimet (5.12)].

17.3 Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä

Potilaille ja heidän hoitajilleen on neuvottava, että mahdollisesti kuolettavaan oirekompleksiin viitataan joskus Pahanlaatuista neuroleptistä oireyhtymää (NMS) on raportoitu antipsykoottisten lääkkeiden käytön yhteydessä huumeita. NMS: n oireisiin sisältyy liikakasvu, lihasjäykkyys, muuttunut henkinen tila ja todisteet autonominen epävakaus (epäsäännöllinen pulssi tai verenpaine, takykardia, diaforeesi ja sydämen rytmihäiriöt) [katso Varoitukset ja varotoimet (5.3)].

17.4 Ortostaattinen hypotensio

Potilaille on kerrottava ortostaattisen hypotension vaarasta (oireita ovat huimausta tai päänsärkyä seisoessaan) etenkin hoidon varhaisessa vaiheessa, ja myös hoidon aloittamisen uudelleen tai annoksen suurentamisen yhteydessä [katso Varoitukset ja varotoimet (5.7)].

17.5 Raskaus ja hoitotyö

Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan lääkärilleen, jos he tulevat raskaaksi tai aikovat tulla raskaaksi SAPHRIS-hoidon aikana. Potilaita tulisi neuvoa olemaan imettämättä, jos he käyttävät SAPHRISiä [ks Käyttö erityisryhmissä (8.1, 8.3)].

17.6 Samanaikaiset lääkkeet ja alkoholi

Potilaita tulisi neuvoa ilmoittamaan lääkärilleen, jos he käyttävät tai suunnittelevat reseptilääkkeiden tai käsikauppalääkkeiden käyttöä, koska yhteisvaikutukset ovat mahdollisia. Potilaita tulisi neuvoa välttämään alkoholia SAPHRIS-hoidon aikana [ks Lääkkeiden yhteisvaikutukset (7)].

17.7 Lämpöaltistus ja kuivuminen

Potilaita tulee neuvoa asianmukaisesta hoidosta ylikuumenemisen ja kuivumisen välttämiseksi [ks Varoitukset ja varotoimet (5.13)].

Valmistaja Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, UK.

Jakelu: Schering Corporation, Schering-Plough Corporationin tytäryhtiö,

Kenilworth, NJ 07033 USA.

US-patentti nro 5 763 476.

© 2009, Schering Corporation. Kaikki oikeudet pidätetään.

takaisin alkuun

Viimeksi muokattu: 8/2009

Asenapine (Saphris) -potilastiedot (selkeästi englanniksi)

Yksityiskohtaiset tiedot kaksisuuntaisen mielialahäiriön merkkeistä, oireista, syistä ja hoidoista

Yksityiskohtaiset tiedot skitsofrenian oireista, oireista, syistä ja hoidoista

---

Tämän monografian tietoja ei ole tarkoitettu kattamaan kaikkia mahdollisia käyttötapoja, ohjeita, varotoimenpiteitä, lääkkeiden yhteisvaikutuksia tai haitallisia vaikutuksia. Nämä tiedot ovat yleisiä, eikä niitä ole tarkoitettu erityisiksi lääketieteellisiksi ohjeiksi. Jos sinulla on kysymyksiä käyttämistäsi lääkkeistä tai haluat lisätietoja, kysy lääkäriltäsi, apteekista tai sairaanhoitajalta. Viimeksi päivitetty 3. maaliskuuta.

takaisin: Psykiatristen lääkkeiden farmakologian kotisivu